W XVIII wieku Sejny stają się najważniejszym miastem na północ od Biebrzy, a rozwijają się głównie dzięki dochodom z handlu i odpustów. W "Słowniku geograficznym Królestwa Polskiego i innych krajów słowiańskich" czytamy: (...)"Na zimowy odpust M.B. Gromnicznej przybywało (...) po 8 do 10 tysięcy a w lecie (...) gromadziło się tyle ludu, że bywało 20 do 30 tysięcy komunikujących, zakupywano 2 do 3 tysięcy mszy za gotówkę, a mnóstwo też za ofiary w płótnie i wosku. (...) W klasztorze wydawano wielki obiad dla możniejszych gości (na 150 osób), na korytarzach częstowano drobniejszą szlachtę".
W drugiej połowie XVIII stulecia pozycji Sejn zaczyna zagrażać założony przez podkanclerzego Antoniego Tyzenhauza Krasnopol.
Dominikanie dochodzą do wniosku, że trzeba koniecznie rozwijać handel, a do tego - jak powszechnie wiadomo - najbardziej nadają się kupcy żydowscy. Dominikanie starają się więc uzyskać prawo osiedlania w mieście Żydów. I uzyskują. Nie dość tego, katoliccy zakonnicy w roku 1778 fundują starozakonnym dom modlitwy - synagogę. Według niektórych przekazów, sam przeor Bortkiewicz, wespół z rabinem wnoszą do budynku księgi Starego Testamentu. Takiego ekumenizmu Europa jeszcze nie widziała.
Mimo wszystko nad Sejnami, jak i nad całą Rzeczpospolitą, zbierają się czarne chmury. Następują rozbiory grzebiące państwo na ponad 120 lat. W roku 1795 Sejny dostają się pod zabór pruski jako część tzw. Prus Nowowschodnich. Pierwszy cios zaborca wymierza w zakon dominikanów. W roku 1796 władze konfiskują dobra zakonne a sami zakonnicy w roku 1804, po 200 latach rządzenia Sejnami, wyprowadzają się do Różanegostoku.
Wydaje się, że miasto nie udźwignie nieszczęścia. Ale zła passa odwraca się. Zaczyna bowiem umacniać się ranga Sejn jako ośrodka administracji cywilnej i kościelnej.
Rok 1807 - Sejny stają się stolicą powiatu wigierskiego. W budynkach poklasztornych otwarte zostaje liceum zorganizowane przez Wojciecha Szweykowskiego, późniejszego rektora Uniwersytetu Warszawskiego.
Rok 1818 - Z Wigier do Sejn zostaje przeniesiona siedziba biskupstwa. Przez sto lat będzie ono decydowało o randze miasta.
Sejny, po krótkiej przerwie, znów stają się bardzo prężnym ośrodkiem oświatowym i kulturalnym. W miejsce przeniesionego do Łomży liceum, utworzono szkołę wydziałową, którą w roku 1825 podniesiono do rangi Szkoły Wojewódzkiej. To ważna placówka polskiej oświaty na tych obszarach.
W roku 1826 w murach byłego klasztoru dominikanów zostaje utworzone diecezjalne seminarium duchowne. Znaczenie seminarium dla Sejn, dla Polaków i dla Litwinów - szczególnie dla Litwinów - było ogromne. Stało się ono jednym z najważniejszych ośrodków narodowego i kulturalnego odrodzenia narodu litewskiego, któremu w połowie XIX stulecia groziła zupełna utrata tożsamości. Tu, w sejneńskim seminarium kształtowała się nowa inteligencja litewska pochodzenia chłopskiego. Wśród postaci wybitnych wymienić należy Vincasa Kudirkę - działacza narodowego, twórcę słów obowiązującego do dziś litewskiego hymnu narodowego, a także jednego z największych litewskich pisarzy i poetów -Vincasa Mykolaitisa - Putinasa. Dzięki staraniom profesorów sejneńskiego seminarium, w roku 1905 w Sejnach powstało wydawnictwo "Szaltinis"(źródło) . Budynek drukarni stoi do dziś przy ul. Zawadzkiego.
W czasach carskiej nietolerancji religijnej, gdy prześladowany był Kościół Unicki, sejneńska świątynia katolicka stała się oazą dla wyznawców tego wschodniego odłamu chrześcijaństwa. Unici z południowych obrzeży Puszczy Augustowskiej - z Rubcewa z Rudawki, a nawet Lipska nad Biebrzą przyjeżdżali do Sejn aby ochrzcić dziecko, wziąć ślub, uczestniczyć w ważniejszych uroczystościach religijnych.
1915 rok to czas kiedy w wyniku ofensywy armia niemiecka zajmuje całą gubernię suwalską. W 1918 roku wycofujące się okupacyjne władze niemieckie przekazały Sejny pod zarząd litewski. Doprowadziło to do otwartego konfliktu polsko-litewskiego, który pfrzerodził się w powstanie sejneńskie. Decyzja o powstaniu zapadła 16 sierpnia 1919 roku. 23 sierpnia o godzinie 3.00 nad ranem rozpoczęło się powstanie sejneńskie. 28 sierpnia pogrzeb poległych powstańców kończy powstanie. Sejny w latach 1919-1920 jedenastokrotnie przechodziły z rąk do rąk, a ofiary były zarówno po jednej jak i drugiej stronie.
W czasie II wojny światowej Sejny miały dwóch okupantów. 24 września 1939 roku do miasta weszły wojska radzieckie. Po opuszczeniu przez Rosjan ziemi sejneńskiej 13 października tego roku wkroczyły do Sejn oddziały niemieckie. 31 lipca 1944 roku do Sejn ponownie weszli Rosjanie.
Okres II wojny to najcięższy czas dla zmieszkiwałych od wieków w Sejnach Żydów, Rosjan Staroobrzędowców. W 1939 roku wysiedlono a następnie wymordowano na Liwie sejneńskich Żydów. W 1941 roku wysiedlono do nowo utworzonej Litewskiej Socjalistycznej Republiki Radzieckiej sejneńskich staroobrzędowców. Po wojnie powrócili nieliczni.
Od 1956 do 1975 r. Sejny były siedzibą powiatu i przeżywały równomierny rozwój. Od 1 stycznia 1999 r. Sejny ponownie stały się miastem powiatowym.
W chwili obecnej społeczność Sejn liczy około 6,5 tys. mieszkańców.